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Le navigateur génois entreprend son deuxième voyage vers ce qu'il croit toujours être les Indes. Mandaté une nouvelle fois par la reine d'Espagne Isabelle la Catholique, il est à la tête de 17 navires. Au cours de cette expédition, il découvre les petites Antilles (la Guadeloupe et la Dominique) et Puerto Rico. Il explore les côtes de Cuba et de la Jamaïque. A Haïti, il retrouve la garnison qu'il avait établie lors de son premier séjour, décimée par la syphilis. Il découvre que les indigènes de ces îles sont anthropophages et les réduit en esclavage sous ce prétexte. Colomb ne trouvera pas les richesses et l'or tant attendus et rentrera en Espagne en 1496.
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